О новых вакцинах и вакцинации

Эпидемическая ситуация в мире, России и городе Москве остается неблагополучной, хотя и контролируемой. Руководство, врачи и граждане надеются на массовую вакцинацию, которая поможет остановить эпидемию и разрядить обстановку.

Вакцины разных типов проходят достаточно успешно испытания на десятках тысяч добровольцев и готовятся к массовой внедрению в гражданский оборот. В связи с этим в обществе не затихают серьезные, иногда довольно острые дискуссии о допустимости и желательности вакцинации тем или иным препаратом, созданным в разных странах мира по классическим или инновационным технологиям. Далекие от иммунологии, вирусологии или эпидемиологии люди пытаются разобраться самостоятельно или с помощью журналистов, пишущих на эти темы, что получается не всегда.

Начнем с «классики», берущей свое начала во времена Дженнера и Пастера - цельновирионных (содержащие целые частицы вируса) инактивированных или живых вакцин, которые прекрасно себя зарекомендовали на протяжении столетий в борьбе с черной оспой, бешенством или корью. Все с такими вакцинами просто и понятно – убитый (инактивированный) или живой ослабленный (аттенуированный) вирус вводится пациенту, после чего он заболевает в легкой форме (живая вакцина) или выдает реакцию на вирусные частицы (инактивированный вирус). После этого у человека обычно формируется в той или иной степени стойкий гуморальный (антитела) и клеточный (Т-лимфоциты и другие клетки) специфический иммунитет к данному типу вируса. Достоинства очевидны – все происходит «естественным образом», как это имеет место при самом заболевании, но протекающем в легкой или абортивной (прерванной) формах, иммунитет же получается комплексный и прочный настолько, насколько он вообще может быть прочен по отношении к данному инфекционному агенту. Недостатки являются прямым продолжением достоинств метода – у людей бывают реакции, вполне сопоставимые с самой болезнью, могут возникать осложнения, характерный для самой болезни. Вакцины «жесткие», но в периоды эпидемий чаще всего самые применимые и необходимые.

Сегодня цельновирионные инактивированные вакцины в трех лабораториях уже подготовил к широкому внедрению Китай (Sinovac; Beijing Institute of Biological Products/Sinofarm; Wuhan Institute of Bioliogical Products/Sinofarm), в нашей стране такую вакцину готовит к широким испытаниям с последующим внедрением Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов имени М.П.Чумакова РАН (ФГБНУ ФНЦИРИП им. М.П. Чумакова РАН, далее и везде «Центр им. Чумакова»), традиционно специализирующийся на живых и инактивированных «классических» вакцинах.

Относительно инновационными вакцинами (широкое использование которых насчитывает «всего лишь» пару десятков лет) являются векторные вакцины, в том числе, сделанные на «аденовирусной платформе». На них надо остановиться особо, так как к ним относится уже готовая к широкому применению в России вакцина «Спутник V», разработанная и внедренная Национальным исследовательским центром эпидемиологии и микробиологии имени почётного академика Н. Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения России (ФГБУ НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи Минздрава России, далее и везде «НИЦ им. Гамалеи»).

Для создания таких вакцин используется, в частности, измененный ДНК-содержащий вирус ОРВИ человека – аденовирус, относящийся к безопасным серотипам (иммунологически выявляемым типам) 5 и 26 (Ad5, Ad26). Данные вирусы широко распространены в различных странах (особенно, 5 серотип) и вызывают обычно быстропроходящие сезонные заболевания, чаще всего, в виде насморка, катара верхних дыхательных путей, небольшого шейного лимфаденита или кишечного расстройства (так называемый, «летний грипп»).

Этот вирус пригоден для использования в виде «вектора» - носителя, позволяющего доставить в клетки необходимую для иммунизации важную последовательность ДНК, кодирующего белки совсем другого вируса, в данном случае коронавируса 2 (SARS-CoV-2), вызывающего COVID-19. Получается комбинация, которую мы иногда в лаборатории называли «путник в лодочке», где «лодочкой» является измененный аденовирус, а «путником» - фрагмент ДНК, кодирующий S-белок шипа (spike) вирусной частицы, которые и образуют «корону» вокруг оболочки (нуклеокапсида) коронавируса. Именно к этой «короне» мы и должны получить после иммунизации нейтрализующий коронавирус антитела. Вот такой «гибрид», искусственно сделанный из двух вирусов - аденовируса и коронавируса.

При этом, безопасности ради, из аденовируса убирается важный фрагмент ДНК его генома, ответственный за инициацию за его размножения внутри клеток (вирусы – внутриклеточные паразиты, сами к размножению вне клеток неспособны). Однако такой аденовирус-вектор сохраняет способность инициировать в зараженных им клетках производство по его матрице не только «лодочки» своих аденовирусных белков, но и материала «путника», то есть S-белка шипа коронавируса. Каждая зараженная таким «гибридным» вирусом-вектором клетка, например, слизистой оболочки носа не становится «поточным цехом» по производству аденовируса, но выполняет роль небольшой «фабрики по производству» S-белка коронавируса, который необходим для выработки долгосрочного иммунитета к нему. Таким образом, аденовирус-вектор попадет в организм, внедряется в клетки, но не вызывает их гибель, а обеспечивает производство важного для иммунизации антигена на протяжении многих дней и даже недель. Организм распознает S-белок вируса и постепенно вырабатывает антитела к нему в течение примерно 14 – 28 дней после иммунизации. Параллельно происходит и тонкая настройка клеточного иммунитета. Такая иммунизация проходит обычно спокойнее и «нежнее», чем при использовании классических вакцин, а иммунитет получается обычно прочный и качественный.

Правда, иногда бывают сбои, ведь «где тонко, там и рвется». Так, если человек недавно переболел аденовирусом данного 5 или 26 типа, и у него есть активный иммунитет именно против него. В этом случае «лодочка» будет обнаружена антителами и «потоплена» еще до того, как успеет доставить «путника» по назначению. Также может быть ситуация, когда сразу после прививки человек заразится любым другим аденовирусом, «летним гриппом», который кочует в популяции. «Дикий» аденовирус «поделится» продукцией отсутствующего в нашей «лодочке» гена, и наш, исходно неспособный к размножению вектор, станет на время снова реплицирующимся вирусом, тоже начнет воспроизводиться в зараженных клетках. В этом случае иммунный ответ может быть изменен, искажен или неожиданно усилен (интерференция вирусов). И та, и другая ситуация возможны, но, как установила многолетняя практика, опасности осложнений это обычно не влечет. Любая вакцинация таит в себе риски, но в случае рекомбинантных вакцин на базе аденовирусов она сводится к минимуму. Да, есть реакции от прививок такими вакцинами: температура, слабость и прочее на уровне, обычно по тяжести близкой к вакцинам для взрослых от сезонного гриппа.

Перейдем к текущей ситуации. В мире сейчас испытываются на разных стадиях множество рекомбинантных вакцин, но на подходе к широкому использованию пока четыре: американская (Janssen Pharmaceutical Companies) на основе (платформе) Ad26, китайская (CanSino Biological Inc./Beijing Institute of Biotechnology) на платформе Ad5, российская «Спутник V» (Центра им. Гамалеи) сразу на двух платформах Ad5 и Ad26, а также британско-шведская вакцина (University of Oxford/Astra Zeneca) в основу которой положен не человеческий материал, а выбраны в качестве «лодочки» для доставки «путника» в клетки аденовирусы приматов (шимпанзе).

Зачем англичане взяли в качестве платформы аденовирусы приматов понятно – иммунитет человека никогда не встречался с этим вирусами, он их не может узнать, «лодочка» не будет подтоплена, и с вероятностью близкой к 100% доставит «путника» (ген, кодирующую S-белок коронавируса) по месту назначения – в клетки эпителия слизистой оболочки, на которых имеется маркер – белок CAR, нужный для внедрения в них аденовирусного вектора.

В случае китайской вакцины проблема того, что «лодочка» - вектор Ad5, будет «потоплена», то есть вакцина инактивирован иммунитетом, весьма велика, так как данный серотип очень распространен. Для американской вакцины на основе Ad26 такая вероятность много меньше, но существенна. Российские же ученые пошли по особому пути: поскольку вакцинация векторными вакцинами проводится дважды (первичная и добавочная «бустерная»), то выбраны обе платформы – и Ad5 и Ad26, что повышает вероятность благополучной доставки, но все же не делает ее 100%.

Вроде бы шведско-британская вакцина в плане доставки в клетки надежнее всех трех других – российской, китайской и американской, но ее «происхождение от обезьяны» заставляет немного задуматься: в организм человека попадет вирусный материал другого вида, который в случае интерференции вирусов или мутации самого вируса обезьяны в человеческом организме может дать неожиданные результаты. Есть в этом тревожные моменты, хотя практика британских ученых показала, что вроде бы такая платформа опасности для пациентов не несет. Но все когда-то случается впервые. Однако, если бы мне предложили пройти при отсутствии выбора иммунизацию против коронавируса одной из описанных выше четырех рекомбинантных вакцин, я бы согласился на любую из них. Имея же такой выбор, остановился бы на «Спутнике V» - и гарантии доставки выше, чем у китайцев и американцев, и материал человеческий, а не взятых у наших дальних родственников из африканского леса. Так что, касательно рекомбинантных вакцин – они все родственны между собой, уровень проверенности и безопасности у них примерно одинаковый, а то, что периодически кто-то берется что-то иное утверждать о вакцине «Спутник V» - это всего лишь следствие конкурентной борьбы или заблуждений, не более того. Все эти четыре вакцины вполне надежны.

Теперь о следующей вакцине, в этом раздел она одна - «ЭпиВакКорона», разработанной, испытанной и уже внедряемой в гражданский оборот Федеральным бюджетным учреждение науки «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии „Вектор“» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ГНЦ ВБ «Вектор», далее и везде «Центр Вектор»). Эта вакцина содержит только фрагменты самого S-белка коронавируса, в ней нет никакого генетического материала из каких-либо вирусов или клеток. Три фрагмента S-белка вируса SARS-CoV-2 «пришиты» к некой белковой основе и иммобилизованы на частицах гидроокиси алюминия, выполняющих роль вспомогательного раздражителя для выработки иммунитета (адъюванта). Вакцина «нежная», спокойная, но, вероятно, не такая сильная, как классические или рекомбинантые, описанные выше, особенно в части создания клеточного иммунитета. Подобная «мягкость» и некоторая односторонность вакцины в некоторых случаях могла бы вызвать и некоторую настороженность. Дело в том, что при ряде вирусных заболеваний, вызываемых некоторыми вирусами (в том числе, родственным коронавирусом (SARS-CoV) острого легочного дистресс-синдрома – «атипичной пневмонии» 2002-2003 годов в Юго-Восточной Азии), у лиц, которые не смогли сформировать при первом контакте с вирусом или после первой вакцинации от такого вируса полноценного иммунитета, иногда наблюдается синдром усиления болезни при повторном заражении или же заражении после неэффективной прививки (antibody-dependent enhancement, ADE). Слишком «мягкая» прививка, защищающая лишь частично, в случае коронавируса теоретически может таить в себе такую же опасность. Для Covid-19 такое утяжеление течения болезни при повторном заражении или после неэффективной прививки пока достоверно не показано и даже опровергается, тем не менее, с учетом родства вирусов атипичной пневмонии SARS-CoV и нашего вируса SARS-CoV-2, расслабляться не следует. Надо будет тщательно отслеживать ситуацию с течением Covid-19 в том случае, если вдруг у кого-то заболевание возникло вскоре после прививки. Нельзя терять бдительность в этом вопросе. Если меня сегодня спросят, что бы я предпочел для себя, я выбрал бы, наверное, «Спyтник V» НИЦ им. Гамалеи, хотя также спокойно сделал бы прививку и «ЭпиВакКорона» Центра «Вектор», так как не считаю риск ADE значительным. «ЭпиВакКорона» сегодня рекомендуется специалистами лицам пожилым и больным людям, с аллергическими заболеваниями, как самый «мягкий» и щадящий вариант вакцинации. Также, следует отметить особую роль, которую «ЭпиВакКорона» может сыграть в будущем при ревакцинациях, где ее гипотетические минусы обращаются в очевидные плюсы, на чем остановлюсь ниже отдельно.

И вот, наконец, трубно и победно звучащие две американские вакцины (BioNTech\Fosun Pharma/Pfiser; Moderna\NIAID) на основе мессенджер-РНК (информационных РНК, мРНК), кодирующих все тот же самый S-белок шипа коронавируса, и также, как в случае с рекомбинантными вакцинами, доставляемых в клетки организма в «лодочках» из липидных наночастиц.

Вакцины на основе мРНК, синтезируемых в промышленных масштабах, представляется делом весьма перспективным, хотя и неизведанным. У них есть большие преимущества перед многими другими в части стимуляции иммунитета вообще без контакта организма человека с вирусами. Такая вакцина также является «путником в лодочке» - в качестве «лодочки» обычно берется наночастица, микровезикула, «пузырик», в котором едет «путником» мРНК, кодирующая синтез только одного единственного белка. Клетки, в которые мРНК попадает, при этом не разрушаются, продукция белка длится несколько дней, формируется хороший клеточный и гуморальный иммунитет. Все замечательно. Даже то, что такая вакцина стоит в 5 – 10 раз дороже, чем рекомбинантная или цельновирионная, и требует особых условий транспортировки, хранения и применения внутри «непрерывной холодовой цепи» (-70 С), не снижает ее значения – здоровье дороже.

Настораживает другое. Такие вакцины на основе мРНК, также, как и рекомбинантные векторные, о которых уже говорилось выше, уже разрабатываются на протяжении почти 30 лет, с начала 1990-х годов. Они модифицируются, усовершенствуются и испытываются на хлопковых хомячках, яванских макаках, хорьках, морских свинках, показывают хорошие результаты при лечении везикулярного стоматита у белых мышей.

Никогда в массовом порядке такие вакцины не применялись не только для профилактики инфекционных заболеваний людей, но и для иммунизации сельскохозяйственных животных (не считая отдельных опытов по иммунизации собак против бешенства и свиней для получения антител против вируса гриппа). Но обе американские компании с большой быстротой за 9 месяцев создали и довели до регистрации системы производства мРНК- вакцин против S-белка SARS-CoV-2. По данным американских источников обе вакцины показала высокую эффективность во всех группах испытуемых в целом ряде стран, независимо от того, какого возраста, пола или расы были привитые ею люди. При этом для людей старше 65 лет эффективность одной из этих вакцин составила 94%, и пожилые легче переносили прививку, реже жаловались на побочные эффекты. Имеются в виду, конечно же, ближайшие по времени побочные эффекты, но не отдаленные, о существовании или же об отсутствии которых для вакцин на основе мРНК нет данных по описанным выше причинам. И это тоже несколько тревожит.

Выскажу только свое частное мнение клеточного биолога-цитолога. Цельновирионные инактивированные вакцины, такие, например, как российская из Центра им. Чумакова, воздействуют на те же клетки (например, в случае коронавируса, на альвеоциты второго типа или клетки обонятельного эпителия в носу) и на те же рецепторы на мембранах этих клеток (АПФ-2 в нашем случае), что и болезнетворный вирус. То есть, все происходит так, как заложено в природе заболевания. Рекомбинантные же вакцины, в том числе «Спутник V» НИЦ им. Гамалеи с помощью вектора («лодочки») доставляют кодирующий S-белок материал («путника») в другие клетки, специфичные для аденовируса (эпителий носоглотки с рецепторами CAR), расположенные часто рядом с природными клетками-мишенями коронавируса в дыхательных путях, что позволяет быстро адсорбировать вырабатывающийся S-белок на мембранах соседних клеток с рецепторами АПФ-2 к S-белку COVID-19. В случае же использования белковой вакцины «ЭпиВакКорона» Центра «Вектор» речь не идет о клетках-мишенях вообще.

А куда же доставляют м-РНК, кодирующую S-белок коронавируса, липидные наночастицы-«лодочки» американских вакцин? Показано, что доставка идет в значительной степени в расположенные в самых разных местах организма дендритные клетки, макрофаги, гистиоциты и им подобные клетки, захватывающие путем эндоцитоза данные частицы. Специфических же рецепторов на липидные наночастицы не обнаружено, такие «лодочки» доставляют своих «путников» в виде мРНК, возможно, в места произвольные или неожиданные, где им придется все равно работать. Не то, чтобы это меня очень тревожило, но все же хотелось бы исключить возможность отдаленных последствий такой вакцинации в виде активации аутоиммунных процессов в форме васкулитов, артритов и тому подобных явлений. Я бы не торопился с широким внедрением в данном случае, слишком много неизвестного.

Какой же вариант я считаю предпочтительным для среднего россиянина, решившего сделать прививку? Для первого раза мне кажется, что большинству подойдет «Спутник V» Центра им. Гамалеи в виде двух инъекций с интервалом в 21 день и формированием иммунитета к 40 - 50 дням. Кто желает, может использовать любую другую рекомбинантную вакцину, например британско-шведскую или китайскую. Для повторной же вакцинации через 6 – 15 месяцев лучше всего использовать «ЭпиВакКорону» Центра «Вектор», как мягкую стимуляцию, напоминание иммунной системе организма о коронавирусе, как средство поддержания в тонусе иммунитета. Для сильных же, крепких и здоровых людей в качестве первой вакцинации можно будет вполне рекомендовать классическую вакцину Центра им. Чумакова, а вот для людей с некоторыми проблемами здоровья, с аллергией, очень пожилым и старым, наверное, «ЭпиВакКорону» Центра «Вектор».

Но каждый должен решать сам за себя. Никого не надо уговаривать или принуждать, что я избегаю делать, только излагаю свое частное мнение. При этом стараюсь на доброкачественном научно-популярном уровне сообщить сведения о вакцинах, чтобы было о чем подумать и взвесить все «за и против».